Le vicende napoleoniche di Roma provarono duramente il Collegio, che nel decennio 1797-1807 dovette interrompere le sue attività, per riprenderle poi lentamente con la restaurazione dell’istituzione e del patrimonio. Nel corso dell’Ottocento, il Collegio Capranica si affermò progressivamente come istituzione formativa di eccellenza, nonché seminario di forte spiritualità.

Il rapporto con la Pontificia Università Gregoriana e l’Accademia Ecclesiastica divenne sempre più intenso e fecondo, tanto che non pochi furono gli alunni chiamati a svolgere alti uffici a servizio della Santa Sede.
Nel 1917, papa Benedetto XV, l’ex-alunno Giacomo della Chiesa, col “motu proprio” Nobilissimam affidò, per la “dignità del tempio” e “lo splendore delle cerimonie”, agli alunni del Collegio la cura del servizio liturgico alle celebrazioni della Basilica Patriarcale di S. Maria Maggiore.

Tra il 1953 e il 1955 l’edificio del Collegio venne interessato da un radicale intervento di ristrutturazione, che ne modificò sensibilmente l’aspetto. L’inaugurazione del “nuovo Collegio” fu suggellata dalla memorabile visita di papa Pio XII, l’ex-alunno Eugenio Pacelli, che ebbe luogo il 21 gennaio 1957, festa della patrona S. Agnese, a cinquecento anni dalla fondazione.

Il Collegio Capranica partecipò intensamente alla stagione di rinnovamento della Chiesa promossa dal Concilio Vaticano II, attento alle nuove elaborazioni teologiche e culturali che si andavano formulando in quegli anni.
Con il breve Propenso et sollicito animo (28 giugno 1971), Paolo VI istituì una Commissione Episcopale di nomina pontificia per la direzione del Seminario.